病毒与人类的战争
病毒：无完整细胞结构，含单一核酸（DNA或RNA）型，病毒寄生在活细胞中，掠夺别人的营养生存，危害大，如爱滋病毒，生存在人体免疫细胞，破坏人体自身保护。 细菌：是属于原核型细胞的一种单胞生物，形体微小，结构简单，无成形细胞核、也无核仁和核膜，除核蛋白体外无其他细胞器； 细菌广泛分布于土壤和水中，或者与其他生物共生。人体身上也带有相当多的细菌。据估计，人体内及表皮上的细菌细胞总数约是人体细胞总数的十倍；细菌的营养方式有自营及异营，其中异营的腐生细菌是生态系中重要的分解者，使碳循环能顺利进行。部分细菌会进行固氮作用，使氮元素得以转换为生物能利用的形式。 真菌：是具有真核和细胞壁的生物； 真菌像细菌和微生物一样都是分解者，就是一些分解死亡生物的有机物的生物。真菌将生物分解为各类无机物，使土地肥力增强。还有的真菌用于食物加工，例如酵母菌用于面包等加工，酿酒也需要真菌。 在农业、林业和畜牧业中，真菌又有有害的一面。真菌能引起植物多种病害，从而造成巨大的经济损失。
目前所知最厉害的病毒应该是叫埃博拉病毒，但其实对人类威胁最大的还是细菌，因为病毒结构单一，再厉害的病毒在数十代复制之后都会产生变异，有的病毒一旦变异了就没有那么大的威胁了，而细菌呢时时刻刻影响着人类，所以青霉素的发明拯救了数以亿计的生命。
所以给这三者危害排名：细菌>病毒>真菌。但是如果说是致死率：病毒>细菌>真菌。
微生物是一种包括细菌、病毒、真菌
以及一些小型的原生生物、显微藻类等在内的一大类生物群体，它个体微小，与人类关系密切。涵盖了有益跟有害的众多种类，广泛涉及食品、医药、工农业、环保等诸多领域。在中国大陆地区的教科书中，均将微生物划分为以下8大类：细菌、病毒、真菌、放线菌、立克次体、支原体、衣原体、螺旋体。有些微生物是肉眼可以看见的，像属于真菌的蘑菇、灵芝等。还有微生物是一类由核酸和蛋白质等少数几种成分组成的“非细胞生物”，但是它的生存必须依赖于活细胞。微生物种类的定义：
**细菌（学名：Bacteria）**是生物的主要类群之一，属于细菌域。也是所有生物中数量最多的一类，据估计，其总数约有5×10^30个。细菌的形状相当多样，主要有球状、杆状，以及螺旋状。细菌也对人类活动有很大的影响。一方面，细菌是许多疾病的病原体，包括肺结核、淋病、炭疽病、梅毒、鼠疫、砂眼等疾病都是由细菌所引发。然而，人类也时常利用细菌，例如乳酪及酸奶和酒酿的制作、部分抗生素的制造、废水的处理等，都与细菌有关。在生物科技领域中，细菌有也着广泛的运用。
病毒是一种个体微小，结构简单，只含一种核酸（DNA或RNA），必须在活细胞内寄生并以复制方式增殖的非细胞型生物。病毒是一种非细胞生命形态，它由一个核酸长链和蛋白质外壳构成，病毒没有自己的代谢机构，没有酶系统。因此病毒离开了宿主细胞，就成了没有任何生命活动、也不能独立自我繁殖的化学物质。一旦进入宿主细胞后，它就可以利用细胞中的物质和能量以及复制、转录和转译的能力，按照它自己的核酸所包含的遗传信息产生和它一样的新一代病毒。
真菌是一种真核生物。最常见的真菌是各类蕈类，另外真菌也包括霉菌和酵母。现在已经发现了七万多种真菌，估计只是所有存在的一小半。大多真菌原先被分入动物或植物，现在成为自己的界，分为四门。真菌自成一门，和植物、动物和细菌相区别。真菌和其他三种生物最大的不同之处在于，真菌的细胞有含甲壳素（又叫几丁质、甲壳素、壳多糖）为主要成分的细胞壁，和植物的细胞壁主要是由纤维素组成的不同。
放线菌是一类主要呈菌丝状生长和以孢子繁殖的陆生性较强大的原核生物。是一群革兰氏阳性、高( G + C) mol% 含量( >55% ) 的细菌。放线菌因菌落呈放线状而的得名。它是一个原核生物类群，在自然界中分布很广，主要以孢子繁殖，其次是断裂生殖。与一般细菌一样，多为腐生，少数寄生。放线菌在自然界分布广泛，主要以孢子或菌丝状态存在于土壤、空气和水中，尤其是含水量低、有机物丰富、呈中性或微碱性的土壤中数量最多。放线菌只是形态上的分类，属于细菌界放线菌门。土壤特有的泥腥味，主要是放线菌的代谢产物所致。
**立克次氏体（Rickettsia）**为革兰氏阴性菌，是一类专性寄生于真核细胞内的G-原核生物。是介于细菌与病毒之间，而接近于细菌的一类原核生物。一般呈球状或杆状,是专性细胞内寄生物，主要寄生于节肢动物，有的会通过蚤、虱、蜱、螨传入人体、如斑疹伤寒、战壕热。
**支原体（mycoplasma）**是一类没有细胞壁、高度多形性、能通过滤菌器、可用人工培养基培养增殖的最小原核细胞型微生物。由于能形成丝状与分枝形状，故称为支原体。支原体广泛存在于人和动物体内，大多不致病，对人致病的支原体主要有肺炎支原体、溶脲脲原体、人型支原体、生殖器支原体等。巨噬细胞、lgG及IgM对支原体均有一定的杀伤作用。
**衣原体（chlamydia）**是一组极小的，非运动性的，专在细胞内生长的微生物。衣原体可分为4种，即肺炎衣原体、鹦鹉热衣原体、沙眼衣原体和牛衣原体。衣原体为革兰阴性病原体，是一类能通过细菌滤器、在细胞内寄生、有独特发育周期的原核细胞性微生物。衣原体是一种比细菌小但比病毒大的生物，是专性细胞内寄生的、近似细菌与病毒的病原体，具有两相生活环。它没有合成高能化合物ATP、GTP的能力，必须由宿主细胞提供，因而成为能量寄生物，多呈球状、堆状，有细胞壁，有细胞膜，属原核细胞，一般寄生在动物细胞内。目前区分为沙眼、肺炎、鹦鹉与家畜等四种衣原体。
**螺旋体（spirochete）**是一类细长、柔软、弯曲呈螺旋状、运动活泼的原核细胞型微生物。在生物学位置上介于细菌与原虫之间。螺旋体在自然界中分布广泛，常见于水、土壤及腐败的有机物上，亦有的存在人体口腔或动物体内。对人致病的主要有3个属：①钩端螺旋体属：对人致病的主要是钩端螺旋体；②密螺旋体属：对人致病的主要有梅毒螺旋体等；③疏螺旋体属：对人致病的主要有回归热螺旋体等。其中钩端螺旋体和梅毒螺旋体在临床上的影响较大。
**芽孢：**有些细菌（多为杆菌）在一定条件下，细胞质高度浓缩脱水所形成的一种抗逆性很强的球形或椭圆形的休眠体。1个细菌细胞只形成1个芽孢，有的在细胞一端，有的在细胞中部。由于芽孢是在细胞内形成的，所以也常称之为内生孢子，亦称芽孢。每一细胞仅形成一个芽孢，所以其没有繁殖功能。
病毒与人类的战争（上）：百万年的战争
多年之后，面对病毒实验室的层层把守，天花病毒将会想起1796年第一次见到詹纳医生的那个下午。
那是18世纪的欧洲，天花在城市和农村横行肆虐，随便是谁都可能是下一个感染者，连皇帝、国王和资本家也不例外。但是詹纳医生发现挤牛奶的女工却很少感染或者死于天花——虽然她们也会得一种称作“牛痘”的病，但症状比较轻微，也不会致死。詹纳医生认为，牛痘病或许会激发人体产生一种具有抵抗力的物质，这种物质可以抵抗天花。
据称，詹纳用一个小男孩做了实验，先给他接种了牛痘，待他康复后，又给他接种了天花，结果小男孩并没有发病。于是用牛痘预防天花的方法被詹纳医生推广到了全世界，这就是疫苗（vaccine，来自于拉丁语表示“牛”的单词vacca）的由来。
虽然这个实验可能只是个传说，而且用天花病人的脓血来接种的方法早在公元前就在印度出现了，但是詹纳的工作确实敲响了天花病的丧钟，一是因为巴斯德、科赫等人受到詹纳的启发，开展了疾病和免疫的相关科研工作，促进了人类健康事业的长足发展；二是因为牛痘预防天花的方法迅速传播到了亚洲和美洲，后来又被改良为更安全的痘苗。过了不到两百年的时间，天花这一多次扫荡旧世界，并且差点杀死全部新世界原住民的疾病，在1980年宣告灭亡[1]。
电子显微镜下的天花病毒（图片来源：维基百科）
通过天花病毒的案例我们可以看到，疫苗在人类战胜病毒的过程中起到了非常巨大的作用。但是，天花疫苗非但不能直接杀死天花病毒，反而其本身就是一类病毒物质。它能够起作用，必须要依赖于人体自身的免疫系统（immune system），这也是人类在与病毒上百万年战争中的主力军。
病毒与免疫系统：知己知彼
要了解这场战争，首先要了解一下作战双方：病毒和免疫系统。
导致人类疾病的病原（pathogen）生物主要有三类：病毒、细菌和真菌[2]。病毒（virus）是地球上最小的生物（也有很多科学家主张病毒不能算是“生”物），它的结构非常简单，一般是一个特定形状的蛋白质外壳，壳里包着一段核酸，有些种类在外壳的外边还有一个包膜。离开活细胞之后，病毒不会表现出任何生物活性，与石头或者塑料没有不同。但是一旦它进入细胞，就会开启自己的生活史：按照自己的核酸来复制生产新的核酸，同时生产新的蛋白质外壳，然后把新的核酸和外壳装配成新的病毒。新生成的病毒释放后，再去侵染其他细胞，进而摧毁组织和器官。
流感病毒的生活史（图片来源：维基百科）
而免疫系统是动物特有的一套器官，对人类来说，肩负着防御入侵病原以及筛查人体变异细胞的功能。一般来说，免疫系统发挥功能依赖两种途径。
第一种称为非特异性免疫，也叫做自然免疫（innate immunity），这种免疫方式可以针对多种不同的病原，无论何种病原都会受到打击，颇有“在座的各位都是垃圾”的意味。人体的皮肤和粘膜就是自然免疫的例子。皮肤通过角质层隔离来保护人体内部的组织不会受到皮肤表面附着病原的侵染，粘膜可以用粘液将病原黏住并排出，这些方法都不针对某一类特定的病原。另一个自然免疫的例子是巨噬细胞，见到任何入侵者都会尝试吞噬；再比如我们的唾液中含有溶菌酶，也是能够广泛杀死各种细菌的物质，并不具有特异性。
（图片来源：veer图库）
第二种途径称为特异性免疫，也叫做后天免疫或者获得性免疫（adaptive immunity）。如果说非特异性免疫是警察，那么特异性免疫就是正规军，能够精准识别入侵人体的病原物质，并产生效应物质“逮捕”这些病原。经典教科书将特异性免疫分为三个阶段：感应、反应和效应。感应阶段指的是特异性免疫识别出“异己”的过程；反应阶段指的是针对这种异己设计专门的作战计划，并产生记忆细胞记住这类异己特征的过程；效应阶段指的是按照制定的计划进行作战的过程，各种免疫细胞和抗体发挥其功能，将入侵的该类异己从人体中清除掉。
第一场战役：非特异性免疫
非特异性免疫虽然通常比较温和，但并不意味着它的作用不大。因为人体所处的环境中遍布着各种各样的病原。调动特异性免疫正规军是需要消耗很多能量的，就好像抓小偷和骗子不能动辄出动军队，而是应该交给警察来处理。
由于个头非常小、数量非常多，病毒时常能“溜”进人体。一旦病毒成功入侵，可就不容易扫除了。一个原因是病毒确实太小，想要抓住它不容易；另一个原因是病毒是要钻到人体正常细胞里进行繁殖的，一般的免疫细胞和免疫物质都无法去细胞内部发挥作用。
但是经过长时间的进化，非特异性免疫系统拥有了能够对付病毒的新型武器。其中之一被称为自然杀伤细胞（natural killer cell），名字听上去比较冷酷，实际上也是毫不留情的冷血杀手。这种细胞在人体内“陈利兵而谁何”，能够识别出体细胞是否被病毒侵染。这是因为体细胞像是西游记里的小妖精一样各自有一个“腰牌”作为通行证，自然杀手细胞的工作就是检查腰牌。被病毒侵染后，有些细胞会失去腰牌，自然杀手细胞发现后，就会迅速出手，直接将其杀死，从而使其中的病毒被扑灭[3]。
自然杀伤细胞（图片来源：https://doctorsubstitute.com/）
另一种武器被称为RNA干扰（RNA interference）现象，英文简称RNAi。RNA干扰现象广泛存在于各种生物的细胞中。我们前面提到，病毒的结构跟汤圆差不多，一层蛋白质外皮，里面是核酸构成的馅。不同的病毒，其核酸也不同，有的是RNA，有的是DNA。对于RNA病毒来说，想要繁殖必须以RNA为模板来合成新的RNA分子。要做到这一点，就必须涉及到两条RNA分子形成双链RNA的过程。而细胞中有一类蛋白能够专门识别双链RNA分子，只要它们识别到双链RNA，就会将其剪断。这样一来，病毒的繁殖就无法进行，因此这是一种细胞内部对抗RNA病毒的有效方式[4]。
虽然非特异性免疫能够对抗大多数入侵者，但是仍会有一小部分病毒还是能够逃出生天，在人体内肆虐。自然杀手细胞的数量毕竟有限，而RNAi的有效性也比较局限。这时候，就必须请正规军——特异性免疫系统出马了。
第二场战役：特异性免疫
特异性免疫最大的特征，是它能够针对特定的每一种不同的病原体来定制不同的“武器”，这些武器的本质是能够与病原特异性结合的小分子蛋白，被称为抗体。
（图片来源：veer图库）
生产这些抗体的细胞称为B细胞。B细胞能够独立完成抗体的设计和生产，但它需要它的上级向它传递病原体的具体特征信息作为参考，这些上级细胞称为T细胞。病毒入侵人体后，会在非特异性免疫中被“巡逻兵”巨噬细胞吞噬，并向T细胞汇报该病毒的特征。T细胞将病毒特征传递给B细胞，B细胞的一部分成长为效应B细胞，制造大量抗体来抓捕病毒；另一些B细胞会成长为记忆B细胞，能够在很长一段时间内记住该病毒的特征。
如果人体第二次被这种病毒入侵，那么这些记忆B细胞就会迅速而大量地成长为效应B细胞，产生毁灭性数量的抗体来快速清除病毒。这就是主动疫苗的原理：先将减毒性或灭活的病原注入人体，激发人体产生记忆B细胞，这样当真正病原再次入侵的时候就会激发记忆B细胞，使病原被快速清除。
抗体的产生过程示意图
比如，大部分新冠肺炎患者经过治疗康复后，身体内会产生针对新冠病毒的特异性抗体，可杀灭和清除病毒。目前在缺乏疫苗和特效治疗药物的前提下，采集康复者的血浆，制成新冠特免血浆制品，用于新冠肺炎危重患者的治疗，已经取得了一定疗效。
除此之外，针对已经寄生在细胞内部的病毒，特异性免疫也有办法。原来人体细胞在被病毒入侵后，会在自己的表面留下一个“危险信号”，上面带有病毒的特征。有一类T细胞能够识别出这些信号，一旦识别成功，会分泌细胞毒素将这个细胞杀死，从而消灭其中的病毒。
还需要友军……
读到这里你可能有这样一个想法：这免疫系统似乎也不能保证清掉所有病原啊？
是的，没有永远胜利的将军。
免疫系统确实没有强大到会堵住所有病原的入侵。此外，人的免疫系统效应的强度也会受到体质、遗传、情绪等因素的影响。更要命的是，特异性免疫中的“指挥官”——T细胞需要在人的胸腺中发育成熟，但人免疫力逐渐下降。所以人还是会被感染，会得流感以及各种传染病。我们的身体可以战胜病原千百万次，但是病原战胜人体只需要一次。战败的代价就是死亡。
因此，为了帮助人体在对病原的战争中最大程度地减少伤亡，科学家进行了大量的研究。其中的两种发明发挥了重要作用：一是利用人体免疫系统发挥作用的疫苗，另一个是能够直接杀伤病原的药物，例如抗生素和抗病毒药物。那么，疫苗的种类有哪一些？为什么不能滥用抗生素？为什么抗病毒药物非常难以研发？
请听下回分解。
注释：
注1：在美国和俄罗斯的一些生物实验室还保留了一些实验用的天花病毒样本。但经过前段时间的天花病毒实验室爆炸事件之后，越来越多的科学家主张彻底毁灭这些样本。
注2：其他因素例如类病毒、朊病毒、寄生虫、污染物等也可以成为病原。
注3：自然杀伤细胞可以识别MHC蛋白含量过低的细胞。细胞被病毒侵染后，其表面上的MHC会将病毒的特征呈递出来交给T细胞，从而启动特异性免疫。因此，有些病毒进化出了抑制细胞产生MHC以逃避特异性免疫的能力。此时，自然杀手细胞就会发现这些没有MHC的细胞并将它们杀死。因此病毒如果抑制MHC就要被自然杀手细胞做掉，不抑制MHC就要被T细胞做掉，实在悲惨。
注4：RNAi现象除了免疫之外，还有调节基因表达的功能，这是一种非常重要的细胞精细调节机制，该现象的发现者获得了2006年的诺贝尔奖。
病毒与人类的战争（下）： 人类守望者
2020-02-22 09:00
病毒与人类的战争（下）： 人类守望者
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文章来自公众号： 科学大院（ID：kexuedayuan） ，作者：牟福朋。
如果你对病毒的故事充满好奇，你第一件想要知道的事情一定是病毒如何生活，如何入侵，以及入侵之后人体是如何生病的，还有新冠肺炎究竟是怎样一回事。但是坦白地讲，这些我都不想写。
我们从诞生到学语，从上学到上班，从恋爱到生娃乃至老病，每一天都活在无法计数的病原体的包围中。随便一点空气、水和食物，其中所蕴含的微小生物都已经不可胜计。它们拼命地想要从人体这个有机体中获取哪怕一分一毫的食物。因此，这些入侵者们的故事其实并不稀奇，毕竟每种生物都在为了活着而不择手段。这样一来，人的免疫系统根本无法完全对抗那些快速改变自己以求存活的病原体。
（图片来源：veer图库）
在古代，人们面对病原入侵只能依赖免疫系统这套新手套装。因此面对烈性的传染病无论是鼠疫、天花还是疟疾，如果做不到完全隔离，那么最后的结局就只能全城死光。詹纳医生开创的疫苗方法是人类第一个被验证有效的、大规模应用的对抗病原入侵的科学方法。随着科学的发展，越来越多的新型武器被开发了出来，人类升级了自身的装备，在对抗病原入侵的时候能够更加得心应手了。下面我们就来认识一下这些对抗病毒的人工超级武器。
疫苗：演习的蓝军
上次的文章中，我们已经对疫苗的起源故事进行了介绍。
病毒都能够刺激免疫系统产生相应的抗体，这些抗体能够抓获并最终清除病毒。而且人体的免疫系统还能够利用一些记忆细胞来记住这些病毒的特征，如果它们再次入侵，那么就会快速引起免疫系统爆发式的抗体生产，对这些入侵者猛烈进攻然后一波带走。因此，只需要制造一些跟病原体相似但不会引起发病的灭活或减毒病毒，它们进入人体之后扮演了“演习蓝军”的角色，让免疫系统记住病原的特征。等到遇上了真正的敌人，免疫系统就可以轻车熟路地闪电出击，消灭它们。
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疫苗以及抗体最直接的优点就是“物美价廉”，一旦研制成功，可以以较低成本为公众提供非常有效的保护。各类病原体疫苗的研发都是莫大的人类福祉。举例来说，新生儿所接种的各类疫苗，不但大大降低了新生儿死亡率，也在根本上保护了所有易感人群，使得很多疾病都得到了有效控制。例如笔者小时候生活在农村，还有见过小儿麻痹或流行性腮腺炎的患者，现在已经非常罕见了（手动暴露年龄）。
因此，针对各种传染病，我们克服它的最终目标就是针对其生产有效的疫苗。但是，研制疫苗并非一件容易的事情。疫苗研制需要寻找合适的灭活病原或者减毒病原，既要保证这些物质足够地“像“病原，从而能够引起人的免疫记忆，又要保证它们不”是“病原，才能够保证它们对人体无害。这个平衡点如果拿捏不好，是非常危险的，要么疫苗无效，要么疫苗本身成了病原。想当年美国的脊髓灰质炎疫苗研发过程中就出现了疫苗减毒不彻底导致接种的患者死亡的案例。所以疫苗的研发要经过反复的试验和调整，上市要经过严格的临床检验，这就使得疫苗的研发周期变得很长。
病毒有两种，一种称为DNA病毒，一种称为RNA病毒。前面我们提到，人体的免疫记忆是靠记住病原体特征来发挥作用的，而DNA是比较稳定的物质，病毒在人体中繁殖的时候不容易出现突变，因此它的特征不容易改变。因此当免疫系统记住了DNA病毒疫苗里的病毒特征之后，能够长时间地轻易认出并清除他们。
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但是，RNA病毒是会“易容术“的。RNA病毒在繁殖过程中会出现许多错配和重组，不断改变自己的特征，就好像给自己涂了迷彩，骗过了免疫系统，使免疫系统捉摸不透它的特征。而疫苗研发需要精确把握病毒的关键特征，因此RNA病毒的疫苗研发更为困难。
不幸的是，很多令人类非常头疼的病毒都是RNA病毒，例如SARS病毒和这次的2019-CoV，以及埃博拉病毒、流感病毒、乙脑病毒和人免疫缺陷病毒。举例来说，得过水痘的人终生不会再得水痘，但得过流感的人，下一年仍有可能得流感。这是因为水痘是DNA病毒引起的疾病，而流感是RNA病毒引起的疾病。一年之内，流感病毒就已经变得面目全非，你的免疫系统已经不认识它了，因此就会再次得病。所以依赖于人体免疫系统的疫苗自然也就很难有效了。
抗病毒药物：迎难而上
上文我们说到，有些病毒具有很强的免疫逃逸能力，所以疫苗的研发会有困难。因此我们想到，能不能研发直接对抗病毒的物质呢？
1929年，弗莱明发现了人类第一个抗生素——青霉素。后来人们逐渐发现了更多的抗生素，并且知道了这些抗生素并非是通过激活免疫系统，而是直接针对细菌的生命活动过程进行破坏，从而杀灭细菌的。如果把免疫系统比作盾，那么抗生素就是矛，让人们在对抗细菌感染时有了主动进攻的武器。受此启发，人们也希望能够研发一类直接对抗病毒的化学物质帮助人体对抗病毒。这些物质就是抗病毒药物。
常见抗病毒药物的机理与抗生素的作用机理在原则上是一样的，就是针对病毒活动的某个特定过程进行抑制，从而抑制病毒活动。例如最近大家听到比较多的奥司他韦，其作用原理是不让病毒从宿主细胞里溜出去；再比如利巴韦林，其功能是阻止病毒的核酸复制，从而控制病毒的繁殖。
抗HIV药物靶点（图片来源：http://jerryljw.blogspot.com/ ）
与疫苗相比，抗病毒药物的优势在于，疫苗更多只能做预防，而抗病毒药物可以做治疗；而且对于RNA病毒来说，目前来看抗病毒药物比疫苗更靠谱一些。但是，抗病毒药物的研发仍然要面临很大的困难。
抗细菌的药物抗生素针对的是比病毒大好多倍而且具有细胞结构的细菌，体内有非常复杂的生理活动，很多生理活动过程可以作为靶点来设计抗生素。所以抗生素们有的抑制DNA合成、有的抑制转录、有的抑制细胞壁合成、有的阻止细胞分裂，机理不一而足。而病毒的情况则不同，对于多数RNA病毒来说，它的生理活动就只有入侵细胞——复制复制复制——离开细胞这样简单的循环，留给研发人员的舞台太小了，老虎吃天无从下口。
即****便找到了合适的靶点进行药物设计，得到的药物仍然要面临耐药性的考验。耐药性是我们常听到的一个词，主要原理是病原微生物由于自身突变，偶然获得了对抗药物的能力，而且没有获得对抗药物能力的微生物被药物杀死之后，留下了空间，使得耐药的微生物大量繁殖。
因此我们常说，抗生素不能滥用，因为一旦一种细菌获得了某种抗生素的耐药性，他就会因为获得了选择优势而成为优势种；如果长期滥用，细菌会慢慢积累起针对各种抗生素的耐药性，就会成为“超级细菌“，各种抗生素都伤它不得，一旦出现很难消灭。
微生物的耐药性（图片来源：煎蛋网）
细菌的耐药性尚且不可小觑，就更不用说比细菌小的多的病毒了，尤其是本来就有着超强变异能力的RNA病毒。前面提到，RNA病毒在复制的时候会产生非常多的错误和重组，这可不是因为它粗心，而是因为这些错误可以给它带来非常快速的突变，只要有一种突变可以逃过抗病毒药物，那么它就能够活下来。这其实也印证了开头的那句话：每种生物都在为了活着而不择手段。这样一来，许多抗病毒药物基本都是只能压制病毒（尤其是RNA病毒）的活动，无法完全杀死或消灭病毒。所以有效的抗病毒药物的研发也不是一件容易的事。
所以在治疗病毒感染的时候，人们会同时使用多种抗病毒药物，有点类似于某著名武器“要你命3000”，这样可以减小病毒逃脱药物的概率（因为理论上来说只有同时获得所有药物的抗药性的病毒才能逃脱，概率是很低的）。例如艾滋病治疗中著名的“鸡尾酒疗法“就是利用了这个原理。
结语
说了疫苗和抗病毒药物之后，我们发现，两者的开发都不容易。究其原因无非两点：一是病毒太小，只能寄生在细胞里；二是病毒变异迅速，无法针对。
总的来说，人们对于病毒的知识了解太少，远没有人们对其它生物了解得多。相信未来终有一天人们能够完美解读病毒的全部特征，找到病毒们的“阿喀琉斯之踵“。
病毒，那条静止的河流
2020-02-04 15:00
病毒，那条静止的河流
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本文来自微信公众号： 科学大院（ID：kexuedayuan） ，作者： 叶盛，题图来自：视觉中国
生命的类似物
什么是生命？
如果世界上没有病毒存在的话，上面这个问题的答案就很简单了——生命都是由细胞构成的。无论是单细胞的细菌、古菌、真菌，还是多细胞的绝大多数动植物，它们的生命活动都离不开细胞这个基本单元。
细胞的意义在于，它将“生命”这个概念圈在了细胞膜这样一道“围墙”里：墙内生机盎然，蛋白质催动着千万种生化反应，吸收利用能量，合成分解生物分子，维护复制遗传信息，有序度不断增加；墙外的世界则是生命的荒原，能量从高峰流向低谷，无序度不断增加。
在细胞膜这样一道“围墙”里，生机盎然（图片来源：http://portfolios.scad.edu/）
然而，病毒的存在给科学家们出了一道难题，让生命的定义变得模糊不清，因为它既像是生命，又不像是生命。
首先，从构成上来讲，病毒像所有细胞生命一样是由蛋白质、核酸、磷脂这些生命分子组成的。这就意味着它们也是高度有序的存在，是消耗能量才能生成的产物。
其次，病毒也像细胞一样利用核酸分子来保存遗传信息。有些种类的病毒利用脱氧核糖核酸（DNA）作为遗传物质，有些则是用核糖核酸（RNA）作为遗传物质；有些病毒种类利用的核酸是单链，有些则是双链。相比之下，细胞则要统一得多，无论是什么生命形式的细胞，遗传物质都是双链DNA，而RNA大体上只作为从DNA到蛋白质的中间环节而存在。
甚至，病毒也有自己的“围墙”，以保持自己这个生命世界的独立完整。包围细胞的围墙各式各样，但一定都会具有由磷脂分子组成的细胞膜，上面还插有不少蛋白质，起着物质通道或信号探测器的作用。病毒的围墙更是千差万别，但与细胞正相反的是，一定都会有一层完全由蛋白质分子组成的壳，称为衣壳。相对于柔软、流动的细胞膜而言，病毒的蛋白衣壳是坚实而固定的，还常常会搭建成正二十面体或螺旋体等结实的几何构型。
A.无包膜病毒；B.具包膜病毒。①衣壳，②核酸，③壳粒，④核衣壳，⑤病毒体，⑥外套膜，⑦刺突蛋白（图片来源：维基百科）
静止的河流
尽管有着如此之多的相似之处，但病毒与细胞还是有一些本质上的差异。其中最重要的一点就在于能量的流动性上：如果说细胞是流动的生命，那么病毒只能算是静止的河流。
为什么这么说呢？让我们回到“什么是生命”这个问题上来，有人说：生命就是活的东西。那么再追问一句：什么算是“活”呢？显然，能否运动不是一个标准。不要说植物这些基本不会运动的生物，就连动物之中也有很多物种是一生固定不动的。但是，不管是什么生命形态的细胞，它的“围墙”之内一定是活的。
细胞会直接利用葡萄糖这样的能量物质，或者像植物一样获取光能，然后再利用这些能量完成千千万万不同的生物化学反应。一个小小的细胞里，小到两三个原子组成的氧分子与二氧化碳，大到数以万计的原子组成的蛋白质或核酸分子，它们都在不停地分解合成，再分解，再合成，周而复始，生生不息。
左：葡萄糖分子在细胞内逐级氧化，可控释放能量；右：葡萄糖通过燃烧剧烈释放能量（图片来源：http://www.nature.com/）
哲学家总是说：你不可能两次跨过同一条河流。生物学家则会说：你不可能两次看到同一个细胞。因为此细胞非彼细胞：上一次看到的细胞里的分子大都已经分解消失，又被一模一样的新合成出来的分子所取代了。这是一个消耗能量的过程，也是生命所谓“活”的实质所在。
从这个意义上来讲，病毒是“死”的。
病毒只是把承载遗传信息的核酸分子，以及少量对启动复制过程有用的蛋白质分子，包裹在了一层蛋白质衣壳的硬壳之中而已。有些种类的病毒还会再在外面包上一层类似细胞膜的包膜，能够起到伪装自己的目的。
在病毒颗粒中，不存在正在进行的生物化学反应，没有能量的流动，也没有物质的合成分解，是一条“静止的河流”。
终极寄生者
病毒这样一个“死”的生命碎片，如果离开“活”的生命，那就永远只能保持“死”的状态。
纵使病毒有遗传信息，却没有复制遗传信息的分子机器，也没有生产更多衣壳蛋白的分子机器，也就没法组装出新的病毒颗粒来。但是，干这些活儿的分子机器在活细胞里都有。于是，病毒必须要入侵活细胞，利用活细胞的分子机器，以及能量和物质，才能生产出更多的病毒颗粒来。
不过，从进化的角度来看，病毒显然有着多种不同的进化起源，因为它们利用细胞的方式迥然不同。咱们不妨简单看看几种RNA病毒的不同骗术。
首先是正义单链RNA病毒。冠状病毒科就属此类，包括能够感染动物的冠状病毒，会引发我们普通感冒的温和的冠状病毒，以及导致了SARS、MERS和此次疫情的三种厉害的冠状病毒。它们的遗传物质都是一条长长的RNA单链，入侵细胞后扮演了信使RNA的角色，欺骗细胞以它们为模板来生产病毒的蛋白质，基本算是骗术中的小儿科了。
正义单链RNA病毒侵染细胞并复制的过程（图片来源：Nature Reviews, 2006,4:371-82）
与正义单链RNA病毒相对应，自然就有负义单链RNA病毒，其中包括了很多可怕的病毒，比如狂犬病毒和埃博拉病毒。它们的遗传物质虽然也是RNA单链，但是如果直接拿来生产蛋白质的话，核糖体机器一定“读不懂”。因为它们的RNA单链相当于细胞信使RNA的互补链，无法直接翻译成蛋白质的肽链。所以这类病毒的RNA进入细胞后，要先通过病毒自己带进来的RNA聚合酶，生产出互补的正义链，才能诱骗细胞开始生产病毒蛋白。
最不客气的一类是极其特殊的正义单链RNA病毒，被称为逆转录病毒，其中就有艾滋病毒等严重危害人类健康的杀手。它们或许是觉得自己带的那点儿单链RNA直接用来生产的话效率太低，于是进化出了更复杂的骗术。
要知道，当细胞需要迅速提高某种蛋白的产量时，一个主要办法就是提高相应基因的转录水平，转录出更多的信使RNA送到细胞质中，让更多的核糖体同时开工。然而一个病毒颗粒中却只有一条RNA，仅靠它自己的话，建立病毒大军的事业得干到什么时候去啊？
逆转录病毒逆天改命，能够利用自带的逆转录酶，以自己的基因组RNA为模板，合成出对应的DNA来。这个过程就叫做“逆转录”，因为它逆转了从DNA转录为RNA的“中心法则”。
最终，病毒制造的DNA会被送入细胞核，整合到宿主细胞自身的基因组中。如此一来，细胞就会源源不断地“主动”替病毒转录出更多信使RNA来，大大提升了生产新病毒的效率。这也是艾滋病人终身很难摆脱艾滋病毒的原因，因为就算能把所有艾滋病毒都清除掉了，它们的基因仍旧在部分身体细胞里潜伏着。
HIV的生活史（图片来源：维基百科）
如果我们非要把病毒看作是一种生物，那么它就是彻头彻尾的寄生生物。一般的寄生生物往往只利用宿主的某种行为或身体的某个部分，而病毒利用的是宿主细胞的分子机器，甚至还能把自己的基因整合到宿主的基因组里。
毫无疑问，病毒配得上“终极寄生者”的称号。
病毒无毒 但是有害
病毒，病毒，是不是靠毒素让人生病的呢？
其实有很多致病细菌的确会释放一些有毒性的毒素小分子，令我们的部分身体机能被破坏，由此生病。反而“病毒”这名字是个大大的“冤假错案”，因为病毒其实是无毒的，并不会直接生产什么毒性物质。
但是，病毒的杀伤力的确比细菌大得多。虽然病毒的“目标”仅仅是为了尽可能多地复制自己，可结果却是让细胞崩溃瓦解。
细胞被病毒侵染之后，能快速生产出数量众多的病毒颗粒，具体数目因病毒不同而差异巨大，从数十个到数十万个不等。无论数目多少，这些新病毒的生产过程都会把细胞自身的能量和物质储备耗尽。最终，当这些病毒从细胞释放出去时，也就导致了细胞膜的彻底破裂。
随着病毒在宿主体内的传播扩散，细胞一个接一个失去功能，死亡瓦解，宿主也就生病了。
左：噬菌体示意模型；右：细菌细胞中塞满了新生产的噬菌体（图片来源：http://book.bionumbers.org/）
比如以细菌为攻击目标的噬菌体，会造成细菌细胞的破裂和死亡。这种长得像外星飞船一样的病毒是生物学实验中细菌培养的大敌。再比如令人闻之色变的埃博拉病毒，会无差别地攻击各种人体细胞，令身体组织从内部瓦解，变得血肉模糊，所以它导致的疾病才会得名“出血热”。
当然，病毒也有其他很多危害健康的方式。比如肝炎病毒反复杀伤肝细胞之后，肝脏会产生类似于伤疤的组织，逐渐累积就导致了肝脏纤维化，最终使肝脏失去生理功能。
艾滋病毒则是专门侵害免疫系统中的重要卫士T细胞，通过杀死这些细胞让免疫系统瘫痪。所以有很多艾滋病人是由于免疫系统的失效而死于一些罕见的细菌或真菌感染。
还有一些病毒会导致宿主细胞癌变，从而危害人类健康。比如宫颈癌患者当中有90%以上都是由于人类乳头瘤病毒感染所导致的。
御毒有术
虽然病毒如此可怕，但细胞生命并非没有对付它们的办法。
病毒在地球上存在的历史已经很悠久了，很可能与细胞的历史一样悠久。可以说，它们是与各种细胞生命共同进化而来的，所以细胞生命也就有了各自对付病毒的奇妙办法。
细菌虽然只有一个细胞，不可能建立什么免疫系统，但是它们在进化中“学会”了将遭遇过的噬菌体的一部分DNA片段储存到自己的基因组中，称为CRISPR区域。未来如果在细胞质内检测到序列与CRISPR相匹配的核酸片段，就说明自己又被同样的噬菌体入侵了，于是会发动一种称为Cas9的酶，去篡改破坏噬菌体的DNA，也就打乱了噬菌体复制自己的生产计划。
蓝色“大块头”就是Cas9酶，可以“破坏”DNA（图片来源：https://www.manlitphil.ac.uk）
实际上，CRISPR/Cas9这套系统已经被科学家们当成一种基因编辑技术而广泛应用了。
人体的免疫系统也有丰富的手段来对抗病毒。第一道防线是先天免疫，指的是细胞内部的各种机制，与细菌的抗病毒手段有类似之处。
第二道防线则是获得性免疫，也就是后天获得的免疫能力。如果我们的身体见过某种病毒，体内会产生相应抗体，能够识别病毒颗粒并把它们包裹起来，阻止它们对目标细胞的识别对接。
这就是我们需要打疫苗的原因。疫苗中是失去毒力的病毒，甚至只是病毒的一个小片段或是类似物，能够把一些可怕病毒的样貌提前“介绍”给我们的免疫系统认识，让免疫系统记住它们，并产生相应的抗体。
流感疫苗（图片来源：搜狐网）
除了通过抗体中和病毒，免疫系统一旦发现有细胞已经被病毒侵染了，就会启动杀伤细胞的机制来清除这些被“污染”的细胞。然而这也是一把双刃剑，在冠状病毒引起的严重肺炎中，不少病人其实是死于自身免疫系统暴风骤雨般的强烈杀伤作用之下。
不死之身
有一句颇有哲理的话说：“你永远也叫不醒一个装睡的人。”因为他压根就是醒的，又如何能被叫醒呢？
对抗病毒的道理与之多少有些类似。病毒本就是一条静止的河流，是“死”的生命碎片，你又如何能杀死它呢？
实际上，回头看看细菌以及我们自身免疫系统对抗病毒的办法，无外乎两种：要么就是阻止它识别并入侵细胞，要么就是在细胞内阻止它利用细胞的资源去生产新的病毒颗粒。没有一种生物有办法破坏病毒的结构，甚至是直接杀死病毒。
于是，经过漫长进化历程中无休无止的“军备竞赛”之后，很多病毒往往会与宿主之间达成一种“和平共处”的平衡态。
比如能够造成普通感冒的鼻病毒（占病因的50%以上）和温和的冠状病毒（占病因的10%到15%），它们就会长期潜伏在我们的呼吸道中，只等我们的免疫力下降时就出来兴风作浪，但只要我们的免疫力恢复正常就又会被压制下去。
造成普通感冒的冠状病毒的电镜照片，病毒周围有王冠一样伸出的刺状突起（图片来源：维基百科）
不过，除了免疫系统，现代人类手中还有药物。药物能杀死病毒吗？
很遗憾，答案同样是否定的。我们其实还没有任何一种药物能够致任何一种病毒于死地。
很多人生病了会求医生给开一些抗生素，认为抗生素能杀死所有病原体。但实际上，抗生素类的药物能杀死的只是细菌而已，有些也能杀死衣原体，但它们对病毒都是完全无效的。
目前上市销售的抗病毒药物采取的策略与我们的免疫系统一样，要么就是阻止病毒对细胞的入侵，要么就是在某个步骤上阻断细胞内的新病毒生产。正因为如此，这些药物对抗病毒的效果就没有抗生素杀灭细菌的效果那么好，很难做到立竿见影，往往只能在一定程度上抑制病毒的扩散。
此外，抗病毒的药物也不像抗生素那样具备广谱性。如果你被细菌感染，医生往往会直接开药，不会去探究你到底是被哪种细菌感染的，因为临床上常见的病菌大都能被主要的几种抗生素杀死。毕竟，无论哪种细菌，它都是细胞，有着总体上相似的生理机制。
病毒则不然，彼此之间的侵染机制和复制机制都差异极大。一种抗病毒药物的思路往往很难推广到其他种类病毒的研究中。这也导致了抗病毒药物的研究变得更加困难，药物的适用面也很窄。
万变不离其宗
抗病毒药物还面临一个困难，就是病毒的变异。
细胞中的核酸复制机器本就有一定的错误率，结果就是基因突变。或许，这是由于分子机器必然不可能精准；但这也有可能是进化选择的结果，特意保留了一定的出错率，因为只有出错才会产生突变，才有了进化和改变的可能。
病毒在身体内扩散传播的速度很快，在细胞中产生的新病毒颗粒又多，因此一代又一代不断复制核酸序列的过程中，也就迅速累积了很多突变。正因为如此，病毒有着远比动植物和细菌都要快的变异速度。
在病毒当中，像冠状病毒和艾滋病毒这样的RNA病毒变异速度尤其高。这是因为，细胞中并没有RNA序列复制所需的分子机器，要由RNA病毒自已提供。而进化选择的结果令这些RNA病毒保留了一台出错率极高的RNA复制机器，这样就会让它们的基因迅速突变，编码出来的蛋白质千变万化，从而逃避抗体的识别。
以艾滋病毒为例，它就是一种高速变异的病毒，以至于同一个艾滋病人身上的艾滋病毒竟然会有基因上的显著差异，出现不同的版本。正因为如此，我们的免疫系统很难锁定艾滋病毒，有些抗艾滋病毒的药物也会在临床应用中逐渐失效。
这种高速突变还会使得不同种类的病毒之间偶然出现类似的短小基因片段。这就像是两只猴子随意胡乱敲打键盘，总是有可能偶尔打出同一个单词来。最近有印度科学家对新型冠状病毒的基因组进行分析，就因此闹出了笑话，误以为基因中有来自艾滋病毒的片段。
不过，变异也并非无限的。艾滋病毒再怎么变异，也还是艾滋病毒，这是由于它的一些关键环节不能发生改变。一旦这些环节发生改变，病毒就无法再侵染细胞，或是无法复制了。如果能够抓住这些关键环节，就有希望找到抗病毒的药物。
对于冠状病毒来说，主蛋白酶就是它的一个关键环节。因为冠状病毒那一整条长长的正义RNA链上串着多个基因，生产出的蛋白质也就会串在一起，像是长长的一串糖葫芦。这串糖葫芦中的第一个叫做主蛋白酶，它就像是一把剪刀一样，能够把后面的蛋白质一个一个地切下来。如果有药物能够抑制主蛋白酶的活性，就有希望抑制冠状病毒的复制。
近期，中科院生物物理研究所和上海科技大学的饶子和院士/杨海涛教授团队已经成功获得了2019新型冠状病毒的主蛋白酶三维结构。这对其进一步的药物研发是有重要意义的。
部分已被科学家筛选出来的小分子，其中蛋白酶抑制剂洛匹那韦已经用于新冠病毒肺炎的临床治疗中（图片来源：科学网）
在当前众多研究团队的药物筛选工作中，还发现吉利德公司一种抗埃博拉病毒在研药物瑞德西韦（Remdesivir）可能对新型冠状病毒有抑制效果。因为这种药物是核苷类似物，能够干扰病毒RNA链的合成，破坏病毒的遗传物质，理论上对于同样使用RNA承载遗传信息的新型冠状病毒应该会有作用。据报道，相应的临床实验将于2月3日在北京中日友好医院启动，只是实验全程仍需要数月时间。
无论如何，抗病毒药物的研究是一个艰难而漫长的过程。而药物在病毒疾病的治疗中往往也只能起到辅助性的作用。更为关键的因素，仍旧在于我们每个人自身免疫系统的强健程度，以及我们是否有着良好的卫生习惯和应对突发疫情的正确态度，把病毒阻挡在身体之外。
病毒从哪里来？
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本文来自 微信公众号：科学大院（ID：kexuedayuan） ，作者：中国科学院脑科学与智能技术卓越创新中心 唐骋
了解演化的朋友应该都知道，只要往上追溯，任何两个生物都能追溯到某个共同祖先，而祖先还能继续溯源到祖先的共同祖先，最终构建起一棵足以囊括古今众生的演化之树。
大家熟悉的演化树大概就是这个样子的（图片来源：Pinterest；上传者：Michelle West）
**然而病毒却似乎不在这棵树上。**大部分病毒的结构很简单，基本上就是一个蛋白质构成的外壳包着一些遗传物质，平时就与死物无异，一旦感染细胞，它们就将自己的基因注入宿主细胞当中，利用宿主细胞复制自身产生新的病毒。这种奇怪的生活方式让我们难以将其置于演化之树的任何地方。
病毒是生物吗？它们又从何而来呢？
下面，我们就来看看病毒起源的三个假说。
假说一：远古分子生命的复仇之魂
病毒的故事或许还要从远古说起。在那个了无生机的地球上，海洋占据了世界的绝大部分，而无垠的大海之下是数亿年连绵不断的火山活动。在某些机缘巧合之下，海水中产生了史上第一批有机大分子，从而点燃了生命的星星之火。
生命最初或许就诞生在类似这样的地方，Credit: Ocean Exploration Trust
慢慢的，有一些大分子，比如说RNA，DNA以及蛋白质开始或独立或彼此协作地复制自身，这个阶段可以称为“分子生命”。然而在一片祥和的分子生命中却产生了一个异类，那就是包括现存所有生物的最近共同祖先“露卡”（LUCA）在内的一些分子生命，它们发展出了一个改变了生命法则的结构，那就是细胞。拥有膜结构的细胞可以更好地保护其中娇弱的RNA和蛋白质等核心大分子，极大增强了这些生物的适应力，意味着它们会把原始的分子生命摁在地上摩擦。
而**有一种假说（The Virus-First Hypothesis）**就认为，病毒正是原始分子生命世界的遗民，它们在在最后一刻创造出了寄生的生活方式，反过来利用了敌人的细胞结构，宛如一群远古的复仇之魂，对于夺取它家园的族裔作着永恒的抗争。
这个假说一度十分盛行，毕竟病毒的构造是如此简单，乃至简陋，它们与细胞生命的差异又是如此巨大。
有些病毒经提纯后还能形成结晶，这对于细胞生物是无法想象的（图片来源：Alexander McPherson & Lawrence James DeLucas）
更实锤的证据来自于“拟病毒”（Virusoid），它就是一个RNA分子。拟病毒没办法直接感染细胞，但是它可以感染病毒，确切地说是在某些病毒感染细胞的时候通过搭便车来顺便复制自己、扩散自己，从而能引发一些诸如人类丁型肝炎之类的疾病。
然而这个热血的病毒起源故事却随着分子生物研究学的深入而显得不再那么完美……
假说二：“叛逃”的基因
基因这浓眉大眼的也能叛变？对，在这个假说（The Progressive Hypothesis）里，基因为了让自己流传下去什么事情都做得出来。
细菌中广泛存在一种名叫“质粒”（plasmid）的小片段环状DNA，这些基因基本上就是一群打工仔临时工，细菌随时可以从环境中吸收它们为己所用，也随时可以赶走它们。
在很多细菌中，除了自身原本的DNA（红色部分）以外，还经常会有一些小片段的环状DNA（橙色），那些被称为质粒（图片来源：作者绘制）
于是在漫长的演化中，有些质粒学会了一件事：我们不要一辈子打工！这些质粒从打工仔变成了二五仔，反过来把它们的细菌老板给劫持了，夺走了细菌所有的营养来复制自身。随着时间推移，有些质粒就变成了病毒。
细菌经常会遭受一类叫做“噬菌体”（Phage）的病毒感染，有些观点认为噬菌体来源于质粒（图片来源：Quanta Magazine）
而我们人类以及所有动物、植物的细胞和细菌很不一样，我们都属于“真核生物”，细胞当中并没有细菌那样的质粒，但还是有那么一些基因蠢蠢欲动。它们不肯在染色体上好好待着，而是在细胞核里左右横跳，一会儿跑到这个染色体上，一会儿跑到那个染色体上。不过这帮调皮捣蛋的基因倒是有一个仙风道骨的名字——转座子（transposon）。
根据分子生物学检测，很多转座子都拥有和病毒非常相似的基因序列，两者将自己整合进宿主细胞染色体的机制也高度相似。尤其是其中的“病毒样逆转录转座子”（Retrotransposon）与某些病毒简直相似到了令人发指的程度，唯一的不同只是这些转座子还不能像病毒一样在细胞之间迁移而已。
然而病毒的身世到这里却依旧扑朔迷离，因为它们根本就不遵循一般生物的演化模式。
病毒感染的一般流程是：把自己的基因注入宿主细胞当中，然后利用宿主细胞复制自己的基因，并且制造构建病毒颗粒所需的各种材料，最后操控细胞将病毒颗粒的各个零件连同病毒的基因一起包装成新的病毒颗粒，释放出去感染别的细胞。
但是在这个过程中，病毒每时每刻都在和各种生物交换基因。
比如说病毒在指挥宿主细胞包装病毒颗粒的时候，有时候会把一些宿主细胞的DNA给一块包进去，或者不小心在宿主细胞当中留一点点自己的基因。哺乳动物中有一个用来阻止母体免疫系统攻击胎儿的基因，就是某个病毒在一亿多年不小心落在我们细胞中的。而在病毒跨物种传播的时候，经常导致基因从一个物种转移到另一个物种，所以，“转基因”这件事都是自然界玩剩下的。
然而也正是因为病毒的转基因如此之频繁，让人不得不重新思考，病毒真的是叛逃的基因吗？我们会不会从一开始就搞错了逻辑关系。那些转座子啥的，也许并不是不安其室的自身基因，反而是偶然留在细胞中的病毒基因呢？
假说三：病毒也许是沉沦的细胞生物
进入21世纪以后，一系列发现开始让科学家愈发意识到病毒的起源还有别的可能性。
2003年，科学家发现了一种非常不讲道理的病毒——“拟菌病毒”（Mimivirus），这个病毒的体型达到了0.4到0.5微米，在显微镜下看都快跟细菌差不多了。引发这次疫情的冠状病毒都被认为是比较大的一类病毒了，体型也不到0.1微米。
庞大的拟菌病毒（图片来源：Haitham Sobhy et al. 2015）
2008年，科学家发现了第二种大病毒，将其命名为 “妈妈病毒”（Mamavirus），从此一种又一种“大病毒”（Giant Virus）开始接二连三地出现在人类的视野中，到2013年发现的“潘多拉病毒”（Pandoravirus）更是把最大病毒的记录刷到了1微米以上。
目前已知最大的病毒“潘多拉病毒”，它看上去和一个细菌几乎没什么区别（图片来源：美国国家地理；作者：Chantal Abergel和Jean-Michel Claverie）
从此，病毒与某些单细胞生物的界限开始变得模糊了起来，比如说“拟菌病毒”的结构与基因和一类叫做“古菌”的单细胞生物非常相似，唯一的不同是，拟菌病毒丢失了一部分自主完成细胞分裂的关键基因，所以不得不寄生在其它生物的细胞当中，利用宿主的细胞来生长繁殖。
于是就有了病毒起源的第三种假说（The Regressive Hypothesis），认为病毒本质上是堕落的生物。有些单细胞生物在长期寄生生活中，逐渐退化掉绝大部分细胞结构，最终变成了这种活死人一般的样子，而像拟菌病毒之流就是刚刚开始堕落的古菌。
在我们的演化中，病毒留下了深深的烙印
那么，病毒究竟应该是远古的复仇之魂，还是叛逃的基因，亦或是堕落的生物呢？这三种假说都有合理之处，同时也存在着不能解释的问题。也许，病毒的起源故事远比这一切假说都更加复杂，甚至未必有着唯一的来源。
我们可能永远也弄不清病毒从何而来，但是病毒却真真切切地在我们的演化中留下了深深的烙印。
由于病毒无比强大的变异能力，我们永远也无法预测何时何地会出现一个对我们有致命威胁的病毒，最终逼得很多生物不得不采取一些用变异打败变异的手段。
比如说有性生殖。有性生殖带来最直接的后果就是可以让我们的每一个后代的基因都能打乱重排，尽可能保障所有后代不至于被一种病毒一锅端了。病毒与生物的军备竞赛也一直是演化的最强推手，病毒还打破了生殖隔离的壁障，让基因得以在不同的生物中流动。
所以，病毒虽不属于演化之树上的任何一个枝丫，但它们宛若是围绕在演化之树上的流萤与鬼魅，在这棵树上处处都留下了自己的痕迹。
那么为什么致命病毒总是来自于野生动物呢？让我们从演化的角度分析一下。
“最好”的病毒，是既不引起太严重的症状（不然搞死了宿主自己也完蛋），但也不能太温和（毕竟宿主身上往往同时寄生着别的病毒，抢资源的时候该下的狠手还是得下）。所以在漫长的演化中，这种博弈会促使病毒最终与宿主达成某种默契，比如说人类与可能会引起普通感冒的鼻病毒就属于这种关系。
但是，病毒会变异，有些变异会导致病毒的宿主改变。病毒与新的宿主没有长期磨合的默契，就会出现“下手没轻没重”的问题，其中有些下手特别重的就会给宿主带来致命疾病。
在长期的演化中，人类已经和那些从远古祖先开始一路陪伴的病毒达成完美默契了，与从家畜那里来的病毒，比如麻疹、流感等等，磨合得还不完美，但多少有点默契，所以极少引起很严重的疫情。唯独来自于野生动物的病毒跟我们丝毫没有一丁点磨合，因此引起大瘟疫的疾病几乎全部来自野生动物。
因此希望大家平时尽量远离野生动物，包括流浪动物，更不要去饲养、食用野生动物，不然这些野生动物身上的病毒可就保不准拿你来试刀子啦。
愿小伙伴们都能用知识武装起自己，加油！